氫氣的藥效學(xué)
藥效學(xué)即藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)，重要研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制。氫氣現(xiàn)在還不是藥物，但是從學(xué)術(shù)角度，關(guān)于氫氣對(duì)機(jī)體作用和作用機(jī)制的研究都屬于藥效學(xué)研究。
用細(xì)胞、組織、動(dòng)物、人體和植物等進(jìn)行的大量研究，反復(fù)證明氫氣在各種生物系統(tǒng)中的效應(yīng)，不過氫氣作用的具體分子機(jī)制和作用靶點(diǎn)仍然不清楚[19]。目前也只能從氫氣效應(yīng)進(jìn)行描述性解釋。
1、氫氣的抗氧化作用
2007年里程碑研究論文首先提出，氫氣是一種選擇性抗氧化物質(zhì)，能選擇性中和羥基自由基[3]。盡管氫氣確實(shí)可能具有選擇性抗氧化作用，也有多家實(shí)驗(yàn)室獲得同樣的研究結(jié)果[3, 21, 22]，但是選擇性抗氧化不能全面解釋氫氣的所有生物學(xué)效應(yīng)[23]。例如，在一項(xiàng)關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的雙盲安慰獎(jiǎng)對(duì)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)中，停止使用氫氣4周后，疾病癥狀改善的情況依然存在[24]，這說明氫氣具有延遲效應(yīng)，這種作用應(yīng)該是通過其他分子間接實(shí)現(xiàn)的。關(guān)于帕金森病的臨床研究也存在類似情況，患者在停止飲用氫水后2月仍然顯示治療效果。大量細(xì)胞學(xué)研究提示，預(yù)先用氫氣處理能產(chǎn)生對(duì)損傷保護(hù)作用，氫氣處理距離損傷因素時(shí)間較長(zhǎng)，這種情況下氫氣就不可能通過直接抗氧化作用實(shí)現(xiàn)[25-27]。
從化學(xué)反應(yīng)角度，氫氣與羥基自由基反應(yīng)的速率相對(duì)比較低(4.2 x 107M-1s-1) [20]，而氫氣在細(xì)胞內(nèi)濃度相對(duì)比較低（微摩爾級(jí)），這導(dǎo)致氫氣很難有效和細(xì)胞內(nèi)其他各種各樣抗氧化物有效競(jìng)爭(zhēng)[28]。如果氫氣作用的基礎(chǔ)是清除羥基自由基，我們應(yīng)該看到大劑量吸入氫氣的效果應(yīng)該遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過飲用氫水的作用，但實(shí)際情況似乎并非如此[29, 30]，關(guān)于高濃度吸入氫氣和其他方法效果的比較仍然需要進(jìn)一步研究。
總之，氫氣選擇性抗氧化目前作為氫氣醫(yī)學(xué)效應(yīng)最流行的解釋，但是我們?nèi)匀粦?yīng)該保持冷靜，至少應(yīng)該考慮進(jìn)一步完善和補(bǔ)充，因?yàn)檫x擇性抗氧化不能解釋所有氫氣治療疾病的現(xiàn)象。事實(shí)上，氫氣作為一種抗氧化劑，其還原性并不強(qiáng)，這也是氫氣為什么不會(huì)影響多種重要信號(hào)作用活性氧的關(guān)鍵基礎(chǔ)。2015年英國的一項(xiàng)用氘標(biāo)記研究發(fā)現(xiàn)[31]，氫氣在生理?xiàng)l件下可以被大量氧化消耗，氫氣消耗率也會(huì)隨著體內(nèi)氧化應(yīng)激水平增加而增加[32]。也不是所有研究都認(rèn)為氫氣能在動(dòng)物組織內(nèi)可被氧化消耗，甚至有研究認(rèn)為氘氣不具有氫氣生物學(xué)效應(yīng)［33］。
2、氫氣激活細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)
與傳統(tǒng)抗氧化劑不一樣[34]，氫氣不僅具有顯著降低組織細(xì)胞氧化應(yīng)激的能力[23]，而且能通過細(xì)胞自身的內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)發(fā)揮作用。
氫氣發(fā)揮抗氧化損傷作用的一個(gè)可能機(jī)制是激活Nrf2-Keap1系統(tǒng)，Nrf2-Keap1是細(xì)胞內(nèi)內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的核心，能通過抗氧化反應(yīng)元件通路，促進(jìn)多種細(xì)胞保護(hù)蛋白，尤其是各種抗氧化酶的基因表達(dá)。受到Nrf2-Keap1系統(tǒng)調(diào)控的抗氧化酶包括谷胱甘肽合成酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶、血紅素加氧酶1等等[5, 35, 36]。
從研究證據(jù)上看，氫氣治療疾病的效應(yīng)可以被Nrf2敲除逆轉(zhuǎn)[37, 38]，也可以被Nrf2基因表達(dá)抑制劑iRNA逆轉(zhuǎn)[39]，或者被藥物阻斷劑阻斷[40, 41]。更重要的是，氫氣只在損傷發(fā)生情況下才能激活Nrf2通路[40]，這完全不同于許多具有潛在毒性的Nrf2激活劑[42, 43]。但是氫氣激活Nrf2通路的分子基礎(chǔ)目前仍然不清楚[5]。
個(gè)人認(rèn)為，Nrf2-Keap1系統(tǒng)主要受到細(xì)胞氧化應(yīng)激和各種促氧化劑激活，氫氣本身具有還原性，能激活該系統(tǒng)的原因可能是能選擇性抗氧化，保護(hù)細(xì)胞基本功能的同時(shí)，不影響具有信號(hào)調(diào)節(jié)作用的各種活性氧。氫氣在組織細(xì)胞損傷時(shí)總體表現(xiàn)出促進(jìn)氧化應(yīng)激的作用。
3、調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)分子
除對(duì)羥基自由基中和的直接選擇性抗氧化作用，或通過誘導(dǎo)Nrf2通路激活細(xì)胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)，氫氣也有可能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞功能發(fā)揮抗氧化效應(yīng)[5]，或者通過下調(diào)細(xì)胞NADPH氧化酶系統(tǒng)減少自由基產(chǎn)量[44，45]。細(xì)胞功能調(diào)節(jié)也能部分解釋氫氣具有的抗炎癥、抗過敏和抗肥胖效應(yīng)。氫氣能下調(diào)多種促炎癥因子如IL-1, IL-6,IL-8,等[46]，能抑制腫瘤壞死因子α活性[24]、NF-κB[47]、NFAT [30, 48]、NLRP3[49, 50]和HMGB1[51]等炎癥效應(yīng)分子。氫氣能提高FGF21 [52]、PGC-1a [53]和PPARα[53]功能，促進(jìn)細(xì)胞代謝，具有一定減肥和抗糖尿病效應(yīng)[54]。對(duì)多種激素和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子如饑餓素[55]、JNK-1 [45]、ERK1/2 [56]、PKC [57]、GSK [58]、TXNIP [49]、STAT3 [59]、ASK1 [60]、MEK [61]、SIRT1 [62]等具有調(diào)節(jié)作用。
近年大量研究發(fā)現(xiàn)，氫氣可影響200多種生物分子功能，對(duì)1000多種基因表達(dá)有一定影響。估計(jì)將來會(huì)發(fā)現(xiàn)更多受到氫氣影響的生物分子和基因。但現(xiàn)在我們對(duì)氫氣影響這些分子和基因的原始靶點(diǎn)和關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子仍然不清楚[46]。細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子是一個(gè)受到各種調(diào)節(jié)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，許多分子水平的變化都可能只是表象，確定這些變化的本質(zhì)和細(xì)節(jié)是非常巨大的挑戰(zhàn)，這也是氫氣醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的核心問題，也是制約針對(duì)性分析氫氣生物醫(yī)學(xué)效應(yīng)的根本原因。
氫氣調(diào)節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因表達(dá)、蛋白磷酸化等的具體分子過程仍然需要深入研究[5]。太田成男教授課題組最近研究提出一種假設(shè)[63]，氫氣的許多信號(hào)調(diào)節(jié)作用可能是通過影響細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化，研究用體外培養(yǎng)細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，生理濃度的氫氣可以抑制自由基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)導(dǎo)致的細(xì)胞膜脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物生成，從而抑制脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放和相關(guān)基因表達(dá)。
不過需要注意的是，根據(jù)奧卡姆剃刀定律，只有最簡(jiǎn)單明了的解釋，才是故事的本身，越是復(fù)雜的說法，距離真實(shí)越遠(yuǎn)。那么至今為止，沒有任何解釋能比氫氣的選擇性抗氧化更簡(jiǎn)單直接。
