透析是尿毒癥患者維持生命的法寶，但透析會產(chǎn)生一些不良作用導致生活質量下降。研究發(fā)現(xiàn)，氫氣對改善透析患者的高血壓、低血壓、下肢供血不足和尿毒癥瘙癢等炎癥和氧化相關損傷有顯著作用。未來在繼續(xù)優(yōu)化給氫氣手段和增加補充氫氣量的基礎上，有望提高效果。期盼氫氣醫(yī)學將給尿毒癥患者生活質量保駕護航。
長期透析患者的共同表現(xiàn)是氧化應激和炎癥反應增強，這也是導致患者病情加重和死亡的重要原因。多種因素在尿毒癥患者病理生理過程發(fā)揮作用，尿毒癥可導致多種促進氧化應激的有毒分子，如吲哚硫酸酯、晚期糖基化終末產(chǎn)物、晚期蛋白氧化產(chǎn)物、甲基乙二醛、反式烏頭酸增加；呼吸道中性粒細胞過度凋亡釋放髓過氧化酶進入血液；尿毒癥進展過程硫化氫減少抑制Nrf2、單核細胞激活和抗氧化能力降低。曾經(jīng)考慮抗氧化治療尿毒癥透析，嘗試的抗氧化物質有維生素E和NAC，雖然臨床研究沒有取得預期效果，但是科學家并沒有放棄努力。
氫氣是具有獨特生物學作用的抗氧化抗炎癥物質，研究證據(jù)提示氫氣對缺血和炎癥造成的多種器官損傷具有治療作用，許多氫氣臨床醫(yī)學都是基于其抗炎癥抗氧化損傷的前提，這一點在尿毒癥血液透析治療方面體現(xiàn)的非常淋漓盡致。日本學者采用電解水技術，將氫氣導入血液透析液中，發(fā)明了氫氣透析裝置。研究氫氣透析的幾位日本學者對這一領域進行的綜述。
一、氫水的生物學效應
隨著氫氣醫(yī)學研究的深入，氫氣臨床應用逐漸成為重要議題。但是如何安全使用氫氣也是必須考慮的重要問題。為了解決這個問題，許多學者和企業(yè)都投入設備和產(chǎn)品研發(fā)。比較典型的是采用水電解制作氫水和氫氣的技術（圖）。電解水能在陰極周圍形成氫氣富集，這些氫氣會形成1微米以下直徑的氣泡（猜測），這種體積的氣泡在溶液中能持續(xù)存在，壽命比較長（半衰期為12小時），可持續(xù)不斷向水中釋放氫氣，商業(yè)化電解水設備產(chǎn)生的氫氣濃度為0.3–0.5mg/L（300-500ppb）。Shirahata等對電解水電解附近的水的化學性質進行了研究，證明這種水具有抗氧化能力。研究利用次黃嘌呤／黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)能產(chǎn)生超氧陰離子，發(fā)現(xiàn)富氫電解水能減少超氧陰離子和過氧化氫的產(chǎn)生。在銅和維生素C混合溶液中，DNA分子鏈可以被破壞，氫水能保護DNA分子免受傷害。這些結果說明，電解氫水能產(chǎn)生抗氧化作用。
關于電解水和氫水的關系，有兩個比較極端看法，第一個是認為電解水的作用并不是氫氣分子的作用，是氫原子的作用，主要是基于氫原子具有更強還原性，其實這并不是好的解釋，因為氫原子本身屬于自由基，對細胞可產(chǎn)生危害。另一個認為電解水根本不屬于氫水，只有物理溶解的氫氣水才屬于氫水。兩種看法表面上是相左，其實都是不客觀不準確的觀點。我個人看法是，電解水是氫水的一種，是氫水的起源。物理溶解氫水是對電解水研究基礎上的進一步發(fā)展和提高，將來有望淘汰電解氫水。
曾經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，電解還原水能阻斷腫瘤細胞增殖，也能通過保護胰島素分泌細胞對糖尿病動物發(fā)揮治療作用。飲用氫水對廢用性肌肉萎縮有治療作用，能對抗缺血再灌注心臟損傷和腎臟纖維化。長期飲用氫水能減少內(nèi)毒素誘導的神經(jīng)炎癥，減少大腦內(nèi)TNF-α和IL-10等炎癥因子表達，加快動物行為異常的恢復。
二、氫氣用于透析的研究
早在2003年，臺灣Hung等就報道了將電解水用于血液透析的臨床研究。該小組對患者實施了6個月電解水常規(guī)透析治療，結果發(fā)現(xiàn)26名患者血清中IL-6和CRP明顯下降�；颊吒哞F血紅蛋白和淋巴細胞凋亡明顯減少。結果提示，電解水用于血液透析能改善患者炎癥等損傷指標，但由于當時對電解水如何產(chǎn)生這些作用的本質并不清楚，主要是還沒有氫氣醫(yī)學這一概念。這些效應后來被日本學者進一步驗證確認。用電解方法制備氫水用于血液透析存在比較大的障礙，主要是因為電解會改變水的酸堿性，而透析液對酸堿性有嚴格規(guī)定，這導致很難將氫氣濃度增加到200bbp以上。反滲透處理會使氫氣濃度再次降低，最終透析液中氫氣濃度降低到只有50ppb。理論上透析液中的氫氣能完全通過透析膜進入血液，血液中氫氣濃度決定于透析液流速。假定血液和透析液流速保持在200和500毫升／分鐘，一次透析可以獲得1-3毫摩爾氫氣，這和許多臨床報道的氫氣劑量接近。（1毫摩爾氫氣大約等于22.4毫升氫氣，1升2ppm氫水，或300毫升6ppm氫水）。
2007年，東北大學醫(yī)學院和Nihon Trim公司合作開發(fā)出新型血液透析系統(tǒng)，病例研究證明該系統(tǒng)具有臨床意義。研究人員發(fā)現(xiàn)，使用這種透析液的患者獲得了多種臨床益處。從血壓和高血壓用藥量兩個指標都可以看出，長期使用氫氣透析液對透析患者高血壓具有非常明顯控制效果（圖4）。含氫透析液也能避免透析造成的下肢血流下降，增加下肢動脈硬化患者的皮膚溫度，促進下肢缺血導致的傷口愈合(圖5)。
解讀：長期血液透析患者，常見問題是高血壓，一過性下肢血流降低，下肢傷口難愈合。氫氣加入后這些問題都能被克服，這效果好地足夠嚇人。
雖然對氫氣在透析溶液內(nèi)發(fā)揮作用機制是推測性的，但是對氫氣發(fā)揮作用機制的看法仍然比較一致。氧化應激可導致內(nèi)皮細胞功能障礙，透析患者普遍存在氧化應激，例如鐵離子和尿毒癥氧化劑吲哚硫酸能導致血管內(nèi)皮細胞依賴的血管擴張功能被破壞，也可以通過細胞粘附分子等表達增加加速動脈硬化。慢性腎臟疾病患者的典型特征之一是NOS解偶聯(lián)，主要是超氧陰離子和一氧化氮反應產(chǎn)生亞硝酸陰離子，亞硝酸陰離子具有血管收縮作用。這些病理生理過程會導致血壓升高和下肢血液供應不足，導致動脈硬化閉塞性脈管炎和難以控制的高血壓。氫氣作為一種抗氧化物質，能抑制這些病理過程。透析相關臨床癥狀，如透析導致的低血壓、疲勞和皮膚瘙癢等，都和氧化應激／炎癥反應密切相關。
有意思的是，研究人員發(fā)現(xiàn)氫氣透析液對緩解透析導致的低血壓、透析相關疲勞和尿毒癥瘙癢都有非常顯著的改善作用。透析性低血壓是透析過程出現(xiàn)的低血壓，容易導致惡劣后果。反復發(fā)生低血壓可以導致嚴重嚴重炎癥反應和氧化應激。血壓突然降低可能會導致多個器官血液灌流不足，產(chǎn)生類似急性缺血再灌注損傷的后果，這種病變會伴隨炎癥激活細胞M1巨噬細胞激活。疲勞患者血清IL-6升高，而皮膚瘙癢患者皮膚存在局部微炎癥反應。氫氣能減少炎癥和氧化損傷作用，因此對上述病理變化產(chǎn)生緩解作用。
氫氣生物學作用的基礎是清除有毒自由基，例如超氧陰離子和羥基自由基（注：選擇性抗氧化認為只對有毒的羥基自由基和亞硝酸陰離子有中和作用，有人認為作用范圍更廣，也有人認為氫氣沒有直接抗氧化作用）。顯然，氫氣臨床作用并不局限于每周實施的三次透析期間，這與氫氣選擇性抗氧化的道理并不十分符合。這句話的意思是，氫氣如果只通過選擇性抗氧化發(fā)揮作用，因為氫氣不能長時間停留在體內(nèi)，不可能在沒有透析，體內(nèi)不存在氫氣的情況下也有生物學作用。（注：其實這個想法很有問題，屬于反刻舟求劍的態(tài)度。如果是這樣，血液透析每周只三次，為什么患者能維持生命？身體是一個緩沖體系，只能減少某種傷害，就可以增加緩沖這種危害的能力，不一定連續(xù)作用。）
綜述作者們的想法是這樣的，這也是許多人的思路，氫氣能通過間接途徑發(fā)揮作用，例如誘導某些抗氧化酶或抗氧化物質合成等。氧化還原狀態(tài)是氧化應激和抗氧化之間的平衡，在血液透析階段，氧化還原狀態(tài)會發(fā)生很大變化，這是因為透析時中性粒細胞會產(chǎn)生大量自由基，自由基增加可以導致白細胞發(fā)生凋亡和損傷。血漿白血病損傷會釋放MPO，這是尿毒癥患者死亡的獨立影響因素。
慢性腎病患者，單核細胞異質性有重要病理生理作用。大量證據(jù)表明，CD14(+ +)CD16(+)單核細胞傾向于分泌促炎因子，單核細胞和巨噬細胞極化受到干擾。促炎癥單核細胞M1增強和抗炎癥M2細胞被抑制，結果導致炎癥反應加強。如果能在透析過程中減少促炎癥細胞功能，保護抗炎癥細胞的功能，對減少透析引起的炎癥反應有價值。氫氣透析液對減少氧化損傷有幫助，例如能提高還原／氧化白蛋白水平。體外實驗中，多形核白細胞氧化損傷增加，氫水透析可以減少這種損傷。也有證據(jù)發(fā)現(xiàn)，氫氣能抑制M1細胞的促炎癥反應（2011 Itoh T）�？傊装Y和氧化應激在透析相關損傷中具有核心地位，氫氣透析主要可能是通過減少炎癥和氧化損傷，發(fā)揮生物學效應。
三、將來這一領域的研究重點
氫氣的臨床研究規(guī)模仍然比較有限，但是把氫氣作為改善慢性透析患者治療效果將具有很大潛力。腎源性貧血、營養(yǎng)不良、血管鈣化和透析性低血壓都是氫氣治療的潛在目標，因為這些情況都涉及到氧化應激損傷。目前尿毒癥微炎癥是促紅細胞生長素抵抗性腎源性貧血的原因存在爭議，一般認為，炎癥刺激鐵調(diào)素產(chǎn)生，鐵調(diào)素能抑制鐵的利用，加重腎源性貧血。長期透析會導致營養(yǎng)不良和炎癥，這種情況被稱為營養(yǎng)不良-炎癥-動脈粥樣硬化綜合征。血管鈣化與血管平滑肌細胞轉換有關，其中氧化應激也發(fā)揮關鍵作用。將來對這些問題仍然需要進一步研究確認。目前對氫氣的最佳臨床劑量仍然不了解，對每次透析的氫氣劑量和效應之間的關系也不清楚。這些問題都需要在臨床研究中進一步明確。
四、結論
最近研究發(fā)現(xiàn)，氫氣具有獨特的生物學效應，能產(chǎn)生理想的抗氧化抗炎癥效應。來自動物實驗的大量研究證據(jù)說明氫氣能保護組織缺血和炎癥導致的器官損傷。氫氣對透析患者的應用也稱為一個臨床研究重點。采用電解技術制造含有氫氣透析液的透析系統(tǒng)已經(jīng)成功用于臨床試驗，許多研究發(fā)現(xiàn)，氫氣用于改善透析造成的機體損傷具有非常大的潛力。
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